本指导原则描述了连续制造（CM）的开发、实施、操作和生命周期管理的科学及监管考虑。本指导原则以现有的 ICH 质量指导原则为基础，阐明了连续制造的概念，描述了科学方式，并提出了针对原料药和制剂连续制造的监管考虑。
本指导原则适用于化学实体和治疗性蛋白的原料药和制剂的连续制造。适用于新产品（如新药、仿制药、生物类似物）的连续制造以及现有产品批量制造向连续制造的转化。本指导原则中描述的原则也适用于其他生物制品/生物技术产品。
连续制造涉及生产过程中输入物料的持续投料，物料的持续转化，以及输出物料的同步去除。虽然上述描述可能适用于单个单元操作（例如压片、灌注式生物反应器），但本指导原则以包含两个或多个单元操作直接相连的连续制造系统的整合方面为重点。在该情况下，连续制造一个单元操作的任何变更均可能对下游和上游（例如，通过反馈控制）单元操作产生直接且通常是即时的影响。
本指导原则的正文部分包括连续制造的基本信息，这些信息通常不针对某技术、剂型或分子类型。附件提供了特定于某些模式（例如，化学实体、治疗性蛋白）、技术和生产方法（例如，原料药和制剂制造的整合）的说明性示例和考虑因素，用以补充指导原则正文。这些附件中描述的示例和方法并非详尽无遗，可以使用替代方法。广泛适用于连续制造和批量制造的主题不在本指导原则范围内，请酌情参考其他现有的 ICH 指导原则。
一种组合的生产模式，其中一些单元操作以批量制造模式运行，而其他单元操作则整合并以连续模式运行
一种整合的生产模式，其中原料药和制剂单元操作跨越原料药和制剂之间的边界被整合以形成单个连续制造过程（即原料药通过整合单元操作连续形成和加工，从而产生最终制剂）
ICH Q7的批次定义适用于所有连续制造模式，包括原料药和制剂。基于此定义，连续制造的生产批量可定义为以下之一：
应考虑连续制造的特殊方面（如下所讨论）和ICH Q8–Q11中所述的原则，使用整体方法来制定连续制造成功的控制策略。
受控状态（ICH Q10）是一系列能始终如一地持续保证工艺性能和产品质量的控制所处的状态。该状态可能会有所不同，具体取决于连续制造的模式和特定工艺步骤。例如，当一组参数（例如，工艺参数、质量属性）在规定范围内时，可以证明某些连续制造工艺过程处于受控状态，但过程不一定处于稳态条件。控制策略的要素监测受控状态，并在必要时采取适当的措施来维持对工艺的控制。重要的是，建立相关机制来评估操作的一致性并识别参数在规定范围内但在历史操作范围之外的情况，或者其显示出漂移或趋势。后一种情况可能表明该过程有超出规定操作范围的风险，需要进行评估，并在必要时采取纠正措施。
工艺动态知识对于维持连续制造中的受控状态很重要。具体而言，了解瞬态事件如何传递有助于识别产品质量风险并制定适当的控制策略（有关工艺监测和控制考虑，请参见第 3.1.5 节）。连续制造生产期间发生的瞬态事件可能为计划的（例如，工艺启动、关闭和暂停）或计划外的（例如，扰动）。
停留时间分布（RTD）的特征有助于了解工艺动态。RTD 可描述物料运输和转化的可用时间特征，其特定于工艺、成分/处方、物料特性、设备设计和配置等。了解工艺动态（例如，通过 RTD）可以实现物料跟踪和支持在适用的情况下采样和分流策略的制定。此外，从工艺性能的角度来看，获悉此类知识很重要。例如，工艺动态可能会影响工艺特性，例如化学实体原料药生产中的选择性和治疗性蛋白原液生产中的病毒安全性。
应使用科学合理的方法在计划的操作范围和预期的输入物料变化范围内描述工艺动态的特征。应使用适当的方法（例如，RTD 研究、使用实验确认的计算机模拟）来了解工艺动态及其变化对物料传输和转化的影响。此类方法不应干扰系统的工艺动态，并且应描述与商业工艺相关的特征。例如，在开展 RTD 研究时，用于替换固体或液体流成分的标示物应具有与被替换成分高度相似的流动特性。标示物也应对工艺中使用的其他组分呈惰性，并且应不影响加工物料与设备表面的相互作用。通过轻微改变工艺流的定量组分（例如，组分的轻微增量）来进行分步测试是确定 RTD 和避免在工艺中添加外部标示物的另一种有用技术。也可以使用经过论证的方法。
物料属性会影响连续制造运行和性能的各个方面，例如，进料、工艺动态和输出物料质量。了解物料属性及其变化对工艺性能和产品质量的影响对于控制策略的制定非常重要。输入物料可能需要对批量制造中所用物料质量标准之外的属性方面进行评价和控制。示例：
对于固体制剂工艺，原料药和辅料的粒度、粘结性、吸湿性或比表面积可能会影响粉末的进料和通过系统的物料流。
对于化学合成的原料药工艺，进料溶液的黏度、浓度或多相性质（例如，固体的存在）可能会影响流动特性或转化。
对于治疗性蛋白（例如，单克隆抗体）工艺，进料原料，诸如，金属盐、维生素和其他痕量成分，较大波动可能会对细胞培养性能产生不利影响。运行时间延长可能需要不同批次的培养基、缓冲液或其他用于下游连续制造工艺的起始物料，这可能会给工艺带来更多的可变性。
连续制造系统的设备设计及其整合会影响工艺动态、物料运输和转化、输出物料质量等。在开发连续制造工艺及其控制策略时，需要考虑那些可能影响工艺性能的单个设备以及整合系统的特性。这些包括系统维持输入和输出物料持续流动的能力，管理连续制造操作的潜在中断（例如，更换过滤器），以及在设备的相应计划操作范围内完成物料流的预期转换。设计考虑因素的示例如以下所示：
设备的设计和配置（例如，用于最长运行时间或周期的设备组件的兼容性和完整性；促进所需转换的组成部件的几何形状；促进物料流动并避免积聚或结垢的设备的空间布置）
此外，连续制造工艺设备的适当设计或选择可以简化工艺，促进工艺监测和物料分流，并提高工艺能力和性能。例如，在原料药工艺中，反应器设计可以有效减少杂质的形成和积聚，从而减少纯化步骤。同样，对于治疗性蛋白原液生产，系统设计可以实现工艺强化并缩短周期时间。
工艺监测和控制有助于维持生产过程中的受控状态，并允许实时评估系统性能。工艺监测和控制的常用方法——包括控制设定点和控制限值的建立、设计空间和被测量属性的质量标准——均适用于连续制造。
过程分析技术（PAT）（ICH Q8）非常适用于连续制造。示例应用包括用于监测治疗性蛋白浓度信息的在线 UV 流通池、用于评估混合物均匀性的在线近红外光谱以及用于监测结晶器输出的在线粒度分析。使用 PAT 可以实现扰动的实时检测。因此，连续制造很容易受控于基于例如前馈或反馈控制等主动控制的自动化工艺控制策略。ICH Q8和ICH Q11中描述的控制策略原则可以应用于连续制造工艺。
适当的采样策略是工艺监测和控制的一个重要方面。监测的变量、监测方法和频率、采样物料的数量（物理采样或使用在线测量的数据采样）、采样位置、统计方法和可接受标准取决于数据的预期用途（例如，检测快速变化，如扰动、使用实时放行检测（RTRT）（ICH Q8）时的批次质量评估、过程趋势或漂移分析）和工艺动态。另一个重要的考虑是避免测量对工艺的扰动。与数据空缺相关的风险评估（例如，PAT 重新校准、进料系统重新填充、系统组件失效）应告知是否需要应急方法。
连续制造工艺可能包括生产不合格物料的阶段，例如，在系统启动和关闭期间，以及当扰动没有得到适当的管理和解决时。连续制造的一个重要特征是在生产过程中从产品流中分离潜在不合格物料的能力，并应在制定控制策略中予以考虑。
了解单个单元操作和整合系统在计划操作条件下的工艺动态，可以跟踪物料随时间的分布。这允许在整个生产过程中跟踪输入物料。物料可追溯性、了解上游扰动如何影响下游物料质量以及使用适当的测量（例如 PAT）可以实时确定何时开始和停止物料收集或分流。分流的物料量会受到多种因素的影响，例如工艺动态、控制策略、扰动的严重程度（例如，幅度、持续时间、频率）以及采样和分流点的位置。此外，重要的是，分流策略关乎到物料分流时对物料流和工艺动态的影响。应确立标准以触发分流阶段的开始和结束以及产品收集的重新开始。
工艺模型可用于开发连续制造工艺或作为商业生产控制策略的一部分，包括分流策略。工艺模型还可用于实时预测质量属性，从而能够及时调整工艺以保持受控状态。在开发过程中，工艺模型可以通过建立输入（例如，工艺参数、物料属性）和输出（例如，产品质量属性）之间的关系来支持设计空间的确立。通过计算机模拟，工艺模型还可以增强对工艺的理解，减少实验性研究的数量。
有关模型的一般考虑因素（包括模型对验证要求的影响），请参考《考虑要点：ICH-已发布的 ICH Q8/Q9/Q10 实施指导原则》。对于连续制造应用情况，以下讨论了其他考虑因素。
模型开发需要了解基本模型假设（例如，活塞流系统与混合流系统）以及此类假设仍然成立的情况。因此，需要风险评估、合理的科学依据和相关数据来选择模型输入和模型管理方程。根据灵敏度分析等适当方法，确定影响模型性能的相关输入很重要。
模型性能取决于数学结构和模型输入质量（例如噪声、数据波动性）等因素。在针对模型性能设置可接受标准时，应考虑模型的预期用途以及解释实验测量和模型预测中不确定性的统计方法。
模型验证根据预先确定的可接受标准评估模型对其预期用途的适用性。模型验证活动主要涉及证明基本模型假设的适当性，以及对模型和参考方法的灵敏度和不确定性的理解程度。
应定期持续监测模型性能，并在实施工艺变更（例如，输入材料、工艺参数变更）时进行监测。使用基于风险的方法来评估模型变更的影响（例如，模型性能的优化、模型预期用途的变更、基础模型假设的变更）、模型开发范围和模型验证标准可实现有效和高效的模型生命周期管理。根据变更的程度及其对模型性能的影响，可能需要重新开发和验证模型。
与生产变更一些常见方法相关的几个考虑因素讨论如下所示，此类方法也是可以变化的。对于已经批准的产品，重要的是证明所选方法的合理性，了解其对整体控制策略和工艺性能的影响，并根据需要更新控制策略。某些变更可能需要调整工艺和工艺验证。
在在不改变物流速度和设备的情况下变更运行时间：对于较短运行时间内无法观察到的问题，随着运行时间的增加可能观察到。应考虑额外风险和限制，并可能包括，例如，工艺漂移、热量增加、物料积聚、超过组件的性能限值（例如，经验证的体外细胞传代周期、填料循环次数、测量系统校准状态）、物料降解、膜或传感器脏污以及微生物污染。如果使用相同的设备、工艺和控制策略，减少生产输出（低于先前验证的最长运行时间）应不意味着额外风险。
在未变更整体运行时间和设备的情况下增加质量流量：与该方法相关的风险可能会影响输出物料的质量，并与工艺动态和处理质量流量增加的系统能力变化相关。因此，该方法可能需要重新评估和调整控制策略，包括工艺参数和控制、物料可追溯性、RTD、采样和分流策略。
o生产线复制（同类生产线扩展）：所复制的整合连续制造生产线（即，与原连续制造系统相同的设备和设置）可以用于增加产量。生产线复制遵循相同的控制策略。
o同一生产线上的并行单元操作：当在同一条生产线上只复制某些单元操作时，风险与并行操作单元之间的维持控制有关。所需要考虑的内容包括在并行操作之间维持均匀的流量分布、重新整合并行流、工艺动态变更和物料可追溯性。
通过增加设备规模/容量来放大规模：根据工艺和设备设。
