1、武汉工程大学课程设计摘要 本课程设计的任务是设计年产12亿片米屈肼薄膜衣片的车间工艺设计。设计深度为医药工程的初步设计。根据药品生产质量管理规范和我在药厂的实习经验，联系我们所学的专业课各方面知识，参照了药物制剂、药剂学、药物分析、化工原理、制药工程、化工工艺设计手册、制剂单元操作、制剂工程设计、制药工业的洁净与空调、药物制剂工程等文献，严格按照2010年版GMP、GMP实施指南、医药工业洁净厂房设计规范、建筑设计防火规范、建筑给排水规范、工业企业照明设计标准、工业企业采暖通风和空气调节设计规范等多种设计规范和管理规范进行，在老师们的帮助下共同努力成功完成了本次毕业工程设计。经过准确的计算和筛
2、选，我设计了合理的工艺流程路线，设备选型，车间布置设计。此外，我们还做了严格的物料衡算、公共系统消耗、工艺管道计算。为了达到GMP的标准，我们还在生产制度，消防及卫生、劳动安全、“三废”处理、环境保护等多方面设计了详细的设施和制度。这次设计是专业知识和工程设计实践的完美结合，整个过程中得到了老师和同学们的大力支持和帮助，它培养了我们分析和解决工程中实际问题的综合能力，提高了应用AUTOCAD绘制工程图纸的能力和，增强了在中英文文献中收集有用信息的能力，同时也培养了我们的团队合作精神。关键词：片剂；米屈肼薄膜衣片；车间设计;Abstract This graduation project dut
9、工艺流程设计原则102.3工艺流程与单元操作112.3.1工艺流程的选择112.3.2 产品的工艺流程112.3.3 单元操作112.3.4 生产过程控制分析172.4生产工艺验证182.4.1验证的目的和意义182.4.2工艺验证的要求182.4.3验证内容及标准18第三章 物料衡算203.1物料衡算203.1.1基础计算数据203.1.2物料衡算内容203.2 原辅料用量衡算213.3 包装材料衡算22第四章 工艺设备计算与选型234.1工艺设备选型与设备选型原则244.2工艺设备设计与选型的步骤244.3主要设备选型与计算244.3.1粉碎设备244.3.2 筛分设备264.3.3总混2
11、文献41总结42第一章 概述1.1设计要求本次设计是在毕业实习过程中搜集到相关的设计参数做为基础。参考已有SFDA和制药行业执行的药品注册管理办法、医药设计技术规定、医药工程设计文件质量特性和质量评定实施细则、2010年版GMP等多种设计规范，汲取所学的工业药剂学，制剂车间设计等方面的知识，应用到理论设计中. 设计任务为年产年产12亿片米屈肼薄膜衣片的车间工艺设计.这里先简要介绍产品的药理性质和设计规划。1.1.1任务工艺路线选择及工艺流程设计；工艺计算：物料概算：按年生产工作日300天；年产12亿片米屈肼薄膜衣片生产规模计算（作为平均数据）。设备计算与选型：参照物料衡算结果，确定相应设备；能
12、量计算：计算各设备及辅助公用工程的蒸汽及电能总耗。非工艺项目计算（公用系统）；图纸绘制： 车间平面布置设计（1号图纸），工艺流程框图（2号图纸），带控制点工艺流程图绘制（1号图纸）；1.1.2 设计范围本设计为初步阶段，设计过程中考虑到武汉地区的环境气候，对空调系统进行全封闭的设计，厂房采取封闭式。需要用到本地区的水文资料及其他一些要求因实际条件所限故略去不加以考虑。当然，对于有关的更深入设计，只能提出要求交相关专业人士去作进一步设计，核算。譬如，设计中所需达到的洁净度要求，给排风的选择方式及控制条件；空调设计中的具体给风，排风，选型等等。1.1.3文字部分编写设计说明书和设计任务书，其包括以
13、下部分的内容：1.文献综述，选题依据及其意义2.研究内容及其设计方案 3.设计参数的确定4.物料衡算及设备选型5.带控制点的工艺流程图 6.车间平面布置图1.1.4选题依据及意义米屈肼是肉毒碱的结构类似物，能竞争抑制丁酸甜菜碱羟化酶，从而抑制肉毒碱的生物合成，直接抑制肉毒碱依赖的脂肪酸在线粒体的转运。但由于米屈肼原料吸湿性强，目前主要是研制成注射剂和口服液，但注射剂需要临床使用，口服剂不易携带，因而研制并生产口服固体制剂是很有必要的。本次设计选用了一种米屈肼薄膜衣片的制法，采用隔离衣和防潮衣双层包衣，直接压片工艺，克服了一般湿法制粒导致的原料药溶解以及成品的保存，运输，携带中的片芯溶解。1.1
14、.5设计依据（1）老师下达的设计任务书。（2）GMP实施指南、医药工业洁净厂房设计规范、建筑设计防火规范、建筑给排水规范、工业企业照明设计标准、工业企业采暖通风和空气调节设计规范等多种设计规范和管理规范。（3）有关的设计基础资料。如设计规模、产品方案、生产工艺流程、车间组成、运输要求、劳动定员等生产工艺资料等。1.1.6产品规格及设计基准（1） 产品设计规格见表1-1表1.1 产品设计规格产品名称规格包装规格产量米屈肼薄膜衣片 0.5g/片7片/板(2板/合)12亿片/年（2） 设计基准表 1.2 设计基准产品名称班次工作时间工作日米屈肼薄膜衣片3班6小时300天/年1.1.7设计内容1.1.
15、7.1 文字部分（1） 设计任务书（2） 设计说明书1.1.7.2 图纸部分（1）工艺流程框图（2）带控制点的工艺流程图 （3）平地面布置图 1.2产品简介【化学名】3-（2，2，2-三甲基联氨）丙酸盐二水合物英文名 mildronate1.2.2米屈肼 米屈肼（又称THP，MET-88和mildronate）为一种新型心脏保护药。是一种白色或类白色结晶性粉末，易溶于水，微溶于，几乎不溶于丙酮。1.2.3米屈肼的作用机制 米屈肼是哺乳动物能量代谢中必需的体内天然物质，其主要功能是促进脂类代谢。它既能将长链脂肪酸带进线粒体基质，并促进其氧化分解，为细胞提供能量，又能将线粒体内产生的短链脂酰基
16、输出。 本品的补充可缓解其因体内缺乏引起的脂肪代谢紊乱、骨骼肌和心肌等组织的功能障碍。1.2.4米屈肼的适应症适用于慢性肾衰长期血透病人因继发肉碱缺乏产生的一系列并发症状，临床表现如心肌病、骨骼肌病、心律失常、高脂血症，以及低血压和透析中肌痉挛等。1.3设计方案选定1.3.1片剂的特点片剂有许多优点：如：剂量准确，片剂内药物的剂量和含量均依照厨房的规定，含量差异较小，病人按片服用准确；药片上又可压上凹纹，可以分成两半或四分，便于取用较小剂量而不失其准确性；质量稳定，片剂在一般的运输贮存过程中不会破损或变形，主药含量在较长时间内不变。片剂系干燥固体剂型，压制后体积小，光线、空气、水分、灰尘对其接
17、触的面积比较小，故稳定性影响一般比较小；服用方便，片剂无溶媒，体积小，所以服用便利，携带方便；片剂外部一般光洁美观，色、味、臭不好的药物可以包衣来掩盖；便于识别，药片上可以压上主药名和含量的标记，也可以将片剂染上不同颜色，便于识别；成本低廉，片剂能用自动化机械大量生产，卫生条件也容易控制，包装成本低。但是片剂也有不少缺点，如：儿童和昏迷不醒病人不易吞服；制备贮存不当时会逐渐变质，以致在胃肠道内不易崩解或不易溶出；含挥发性成分的片剂贮存较久含量下降。1.3.2 片的规格和质量片剂的生产与储藏期间均应符合“中华人民共和国药典”下列有关规定：原料与辅料应混合均匀，小剂量或含有毒性药的片剂，可根据药物
18、的性质用适宜的方法使药物分散均匀；凡属挥发性或遇热分解的药物，在制片过程中应防止受热损失。制片的颗粒应控制水分，并防止成品在贮存期间潮解、发霉、变质或失效；凡具有不适的臭味、刺激性、易潮解或遇光易变质的药物，制成片剂后可包糖衣或薄膜衣；外观应完整光洁，色泽均匀，应有适量的硬度，以免在包装，贮运过程中发生碎片。除另有规定外，片剂应密封贮存。1.3.3 质量检查 外观性状：片剂的表面应色泽均匀、光洁，无杂斑，无异物，并在规定的有效期内保持不变； 片重差异：应符合现行药典对片重差异限度的要求，见表1-3； 硬度和脆碎度：反映药物的压缩成形性一般能承受30-40N的压力即认为合格； 崩解度：一般口服片
19、剂的崩解度检查见表1-4检查方法见中国药典2000版； 溶出度或释放度：溶出度检查用于一般的片剂，而释放度检查用于缓控释制剂； 含量均匀度。表1.3 中国药典2000版规定的片重差异限度片剂的平均片重（g）片重的差异限度（%）0.300.307.55.0表1.4中国药典2000版规定的片剂的崩解时限片剂普通片浸膏片糖衣片薄膜包衣片肠溶包衣片崩解时限（min）15606060人工胃液中2h不得有裂缝、崩解或软化等，人工肠液中60min全部溶或崩解并通过筛网1.3.4片剂处方设计一种米屈肼薄膜包衣片，填充剂为微晶纤维素，乳糖，磷酸氢钙，羟丙纤维素中的一种或几种；助流
20、剂为二氧化硅，滑石粉中的一种或几种；润滑剂为硬脂酸镁，聚乙二醇，亮氨酸中得一种或几种；包衣层中的隔离衣层为羟丙基甲基纤维素，乙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种预混料；包衣层的防潮衣层为乙基纤维素，聚乙烯醇，甲基丙烯酸共聚物中的一种或几种预混料。 以上所述各组分重量百分比为左卡尼汀45-55%，填充剂40-50%，助流剂0.5-5%，润滑剂0.5-3%，包衣层分为隔离衣层和防潮衣层。(1) 配方（1000片）序号组分重量1米屈肼500g2微晶纤维素40g3二氧化硅10g4硬脂酸镁5g【规格】0.5g /片。【储藏】密闭保存1.3.5辅料的选择任片剂在制备过程中都要添加一些辅料。根据需要加入
21、稀释剂、润滑剂 、崩解剂等附加剂，不同辅料可提供不同作用，即充填作用、粘合作用、吸附作用、崩解作用和润滑作用等，根据需要还可加入着色剂、矫味剂等，以提高患者的顺应性。由于剂型因素对药物吸收及生物利用度等有很大的影响，片剂中药物及添入的附加剂均能影响主药的释放与吸收。因此辅料也是制备片剂的重要材料，它不仅是原料赋形的基础，还由于本身具有的性质，对片剂的制备工艺、稳定性、安全性、产品质量、疗效等有重要影响。选择辅料一般基于以下原则： 加入辅料应增加药物的物理及化学稳定性。 辅料与药物混合后所得的混合物料应有适当的流动性和分散性。 选用辅料应能提高至少不妨碍制剂的药效。 辅料的加入不会增添制剂的毒副
22、反应，最好能改善制剂。本设计药品的处方中涉及到得辅料有填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂1.3.6 剂型的选择 米屈肼吸湿性较高，具有热不稳定性，不易于制备成药物口服剂型。针对米屈肼物理性质的特点，经过处方设计，发现将米屈肼采用直接压片工艺制成片芯，易于操作控制，减少原料粉碎和过筛过程，避免了原料粉碎后易吸湿，简化工艺，降低生产成本，提高生产效率。第二章 工艺流程设计2.1工艺设计依据（1）课堂上所学的专业知识（2）药品生产质量管理规范（3）医药工程设计文件质量特性和质量评定实施细则（4）医药设计技术规定（5）生产实习所学到的知识2.2工艺流程设计原则工艺设计原则仍然是药品生产质量管理规范。GMP
23、是药品生产质量管理的基本规范和行为准则,其实质在于对影响药品质量的各种因素实施全面控制,核心是保证药品生产全过程在质量控制之下,把药品生产质量事故几率降到最低点零位,确保药品的安全有效。所以工艺设计必须严格按照GMP来设计。（1） 本初步设计为片剂GMP车间，在设计中严格遵守药品生产质量管理规范（GMP）和洁净厂房设计规范等标准进行设计。（2） 工艺流程设计在能满足生产要求的前提下参考同类生产工艺予以优化；（3）工艺设备采用国内先进、成熟且符合GMP要求的高质量的设备；（4） 车间布置遵循流程短、无折返原则，相同功能区尽量集中布。
