本发明提供了一种用于治疗排尿困难的固体口服剂型药物，它包含二氢吲哚化合物作为活性成分，该化合物具有α1－肾上腺素受体阻断活性，且用化学式表示：及其药物前体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，根据日本药典方法2(桨法)，在用水作为试验介质且桨速度为50rpm的条件下，所制备的药物在溶出试验中溶解85％的时间不超过60分钟。
1.用于治疗排尿困难的固体口服剂型药物，它包含二氢吲哚化合物作为活性成分，该化合物具有α-肾上腺素受体阻断活性，用化学式表示：及其药物前体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，根据日本药典方法2(桨法)，在用水作为试验介质且桨速度为50rpm的条件下，它们在溶出试验中溶解85％的时间不超过60分钟。 2.如权利要求1所述的药物，其特征在于，根据日本药典方法2(桨法)，在用日本药典分解试验中调节的第一流体作为试验介质且桨速度为50rpm的条件下，它们在溶出试验中溶解85％的时间不超过60分钟。 3.如权利要求1或2所述的药物，其特征在于，溶解85％的时间不超过30分钟。 4.如权利要求3所述的药物，其特征在于，溶解85％的时间不超过15分钟。 5.如权利要求1-4中任意一项所述的药物，其特征在于，它包含D-甘露醇作为填充剂。 6.如权利要求5所述的药物，其特征在于，它还包含润滑剂。 7.如权利要求6所述的药物，其特征在于，润滑剂是硬脂酸镁、硬脂酸钙或滑石。 8.如权利要求6所述的药物，其特征在于，润滑剂是硬脂酸镁。 9.如权利要求8所述的药物，其特征在于，它还包含0.1-2份十二烷基硫酸钠(基于1份硬脂酸镁)。 10.如权利要求1-9中任意一项所述的药物，其特征在于，剂型是胶囊剂或片剂。 11.如权利要求10所述的药物，其特征在于，胶囊剂是避光胶囊剂，或者片剂用避光包衣剂包衣。 12.如权利要求11所述的药物，其特征在于，避光胶囊剂是包含二氧化钛的胶囊剂。 13.如权利要求11所述的药物，其特征在于，避光包衣剂是含有二氧化钛的包衣剂。 14.如权利要求1-13中任意一项所述的药物，其特征在于，它还包含至少一种活性剂，选自α-肾上腺素受体阻断剂、抗胆碱能剂、消炎剂和除如权利要求1所述二氢吲哚化合物以外的抗菌剂。 15.治疗排尿困难的药物，它包含如权利要求1-14中任意一项所述药物，与至少一种选自α-肾上腺素受体阻断剂、抗胆碱能剂、消炎剂和除如权利要求1所述二氢吲哚化合物以外的抗菌剂的活性成分的药物联合。 16.如权利要求1-15中任意一项所述的药物，其特征在于，它用于治疗排尿困难。 17.如权利要求16所述的药物，其特征在于，排尿困难与尿道机化阻塞、排尿控制神经紊乱或尿道功能阻塞有关。 18.如权利要求16所述的药物，其特征在于，排尿困难与前列腺肥大、神经源性膀胱或下泌尿道管疾病有关。
本发明涉及口服形式的固体药物，用于治疗排尿困难。更具体地，本发明 涉及用于治疗排尿困难的固体口服剂型药物，它包含二氢吲哚化合物作为活性 成分，该化合物具有α1-肾上腺素受体(以下称“α1-AR”)阻断活性，可用 化学式(I)表示(以下称“KMD-3213”)：
还涉及其药物前体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，根据日本 药典方法2(桨法)，在用水作为试验介质且桨速度为50rpm的条件下，它们 在溶出试验中溶解80％的时间不超过60分钟。
本发明还涉及用于治疗排尿困难的固体口服剂型药物，所述药物包含1) KMD-3213、其药物前体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，2) 至少一种选自α1-肾上腺素受体阻断剂、抗胆碱能剂、消炎剂和除KMD-3213 以外的抗菌剂作为活性成分，根据日本药典方法2(桨法)，在用水作为试验 介质且桨速度为50rpm的条件下，它们在溶出试验中溶解85％的时间不超过 60分钟。
1)治疗排尿困难的药物，它包含KMD-3213、其药物前体、药学上可接受 的盐或药学上可接受的溶剂化物作为活性成分，根据日本药典方法2(桨法)， 在用水作为试验介质且桨速度为50rpm的条件下，它们在溶出试验中溶解85 ％的时间不超过60分钟；
2)包含至少一种选自α1-肾上腺素受体阻断剂、抗胆碱能剂、消炎剂和除 KMD-3213以外的抗菌剂的药物作为活性成分。
当根据溶出试验、日本药典方法2(桨法)，在用水作为试验介质且桨速 度为50rpm的条件下测试本发明用于治疗排尿困难的固体口服剂型药物的溶解 性质时，所述药物溶解85％的时间(以下称“T85％”)所述不超过60分钟。 更优选的是，当根据日本药典方法2(桨法)，在用日本药典分解试验中调节 的第一流体(以下称“第一流体”)作为试验介质且桨速度为50rpm的条件下 测定时，本药物的T85％不超过60分钟。更加优选的是，当根据日本药典方法 2(桨法)，在采用水或第一流体的条件下测定时，本药物的T85％不超过30 分钟，最优选不超过15分钟。
本发明溶出试验中所用第一流体是指在日本药典分解试验中调节的第一流 体，其中第一流体是这样制备的：在7.0mL盐酸和水中加入2.0g氯化钠，制成 1000mL试验介质。
众所周知，在本发明治疗排尿困难的固体口服剂型药物中作为活性成分的 KMD-3213对尿道平滑肌的收缩具有选择性抑制活性，是作为治疗排尿困难的 药物极有用的化合物，而不会引起强烈的低血压作用或直立性低血压。
关于包含KMD-3213、其药物前体、药学上可接受的盐或药学上可接受的 溶剂化物作为活性成分的药用组合物，迄今已经知道下列文献。
在专利文献1中，公开了二氢吲哚化合物包括KMD-3213，阐述了作为口 服固体制剂的若干剂型。其中还作为概述报道了这种剂型可根据传统配制程序 通过配制二氢吲哚化合物来制备。但是，专利文献1没有公开包含KMD-3213 作为活性成分的具体制剂。
在专利文献2中，公开了以包含α1-AR阻断剂的KMD-3213作为活性成分、 可用于治疗下泌尿道疾病的药物，阐述了作为口服固体制剂的若干剂型。还报 道了这种剂型可根据传统配制程序用普通药物添加剂来制备。但是，专利文献 1没有公开包含KMD-3213作为活性成分的具体药物组合物。
KMD-3213在光照下相对不稳定。混合几种药物添加剂和KMD-3213，导 致不相容性，且产生降解产物。例如，KMD-3213与最常用作填充剂的乳糖之 间的相容性不好，用乳糖作填充剂会产生不需要的溶解性质，并且片剂的硬度 不满意。此外，KMD-3213具有强的粘性，在制备片剂或胶囊剂时，不可避免 地使用润滑剂。反之，加入这种润滑剂引起溶解时间延迟的问题。因此，实践 中极难用传统配制方法制备有用的固体口服剂型药物，它包含KMD-3213、共 药物前体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物作为活性成分。
关于这些问题，专利文献1和2没有公开或提出解决问题的任何方法。专 利文献2公开了制备包含盐酸他索罗辛或盐酸阿夫唑嗪作为活性成分的胶囊剂 的方法。但是，这种胶囊药用组合物完全不同于本发明的药用组合物。此外， 本发明的药用组合物不能用专利文献2所公开的方法制备。因此，专利文献2 对本发明根本没有教导或提示作用。
本发明提供了实际可用的固体口服剂型药物，用于治疗排尿困难而不会影 响血压，该药物包含KMD-3213、其药物前体、药学上可接受的盐或药学上可 接受的溶剂化物作为活性成分，其中所述药物具有精确性高的内容物均匀性、 良好的稳定性和极佳的溶解性质。
如果口服施用药物，包含在药物中的活性成分的生物利用度是非常重要的， 还要求发挥稳定的效力。为此，每批制剂需要保证均匀性，即生物等效性。药 典规定了测试固体制剂的分解或溶解性质的程序，以保证制剂的质量稳定和生 物等效性。因此，要求药物满足这些试验所确定的规格。
最近，溶出试验被认为是评定药效或药物安全性的重要手段。特别是对于 难溶药物物质，对于评定包含这种物质的药物质量，溶解性质比分解性质更关 键。
根据生物等效性，溶出试验最好在各种测试条件下进行。但是，根据各种 条件难以确定溶出试验的规格，因而溶出试验通常在药物最有可能是非生物等 效性的条件下进行。作为溶出试验中的试验介质，通常采用具有生理pH范围， 即pH为1-7的试验介质或者水。而所用试验介质中的活性成分从制剂中缓慢 释放，则可以清楚地检测到制剂中的差异。水对pH的变化敏感。反之，水是 可以评定制剂或生产工艺中微小差异的试验介质。因此，如果在溶出试验中用 水作为试验介质，根据试验的效果、经济效益和对环境的影响最好使用水。
KMD-3213在酸性介质中具有相对高的溶解性，而在中性介质，如水中难 溶。因此，水是对进行的溶出试验评定非生物等效性的最合适的试验介质。在 开发包含KMD-3213作为活性成分的固体口服剂型制剂时，最好找到一种在水 中具有良好溶解性质的制剂。在本发明的药物中，根据日本药典方法2(桨法)， 在用水作为试验介质且桨速度为50rpm的条件下进行溶出试验中，T85％优选 不超过60分钟，T85％更优选不超过30分钟，T85％最优选不超过15分钟。
要求固体口服剂型药物在胃里显示良好的溶解性质，除非因在酸性环境下 药物是有肠溶衣的制剂。由于KMD-3213在酸性条件下稳定，包含KMD-3213 作为活性成分的固体口服剂型药物最好在溶出试验的第一流体中显示良好的 溶解性，所述第一流体相当于胃液。因此，在本发明的固体口服剂型制剂中， 就像用水进行溶出试验一样，用第一流体的溶出试验中，T85％优选不超过60 分钟，T85％更优选不超过30分钟，T85％最优选不超过15分钟。
药物中包含的活性成分通常以微小量的剂量表现出生物活性。因此，为发 挥稳定效力，重要的是使活性成分的含量处于稳定水平，在存储期间将活性成 分的含量降低到最小。为此，对于每批制剂，希望含量高度均匀，且在存储期 间高度稳定。
在本发明固体口服剂型药物中作为活性成分的KMD-3213具有强的粘性和 静电性质。特别是当制剂通过干法制备时，诸如粉碎、搅拌、混合、造粒等过 程引起的物理刺激会产生静电，静电又反过来降低了粉化、混合或粒化材料的 流动性，损害搬运性能，降低活性成分含量均匀性的精度。
对于片剂或胶囊剂，考虑到搬运性有、填充的精度等，润滑剂在填充或压 片的步骤加入。本发明固体口服剂型药物中作为活性成分的KMD-3213具有强 的粘性，使用润滑剂是不可避免的。反之，使用润滑剂会延迟溶解时间。
此外，本发明固体口服剂型药物中作为活性成分的KMD-3213对光照相对 不稳定，需要仔细搬运。在这种情况下，制剂通常在耐光的包装下贮存。但是， 不透明的耐光包装难以检测外来物质的污染。此外，当患者实际服用耐光包装 的制剂时，制剂要不时地抽出防光包装存储。因此，需要不用耐光包装就能储 存、对光高度稳定的制剂。
本发明者渴望地研究了一种固体剂型药物，它包含KMD-3213、其药物前 体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物作为活性成分，对于治疗排 尿困难极为有用，其中所述药物具有高度精确的含量均匀性，在水或第一流体 中有极好的溶解性，和良好的稳定性。
结果，本发明者发现，使用最常用作填充剂的乳糖会引起溶解时间延迟、 片剂硬度降低等问题。因此，优选的制剂不能用乳糖作填充剂来制备。进一步 研究填充剂后，本发明者发现用D-甘露醇作填充剂可提供极优选的溶解性质。
此外，本发明者研究了各种制备制剂的方法，发现通过湿法造粒并调节润 滑剂的量和混合时间，所制备的制剂具有满意的含量均匀度，不受静电电荷的 影。
