今年3月20号，国家药监局药品审评中心官网发布通告，正式发布《化药口服固体制剂连续制造技术指导原则（试行）》通告，自发布之日起施行，旨在指导企业研发，统一审评尺度，助力ICH《Q13：原料药和制剂的连续制造》指导原则实施。这意味着着我国药品连续制造进入实质性推动阶段，国内第一个申报口服固体制剂连续制造的药品品种即将出现。但，目前还没有听到国内的化药口服固体制剂连续制造的申报进展信息。
作为药物制剂中应用最广泛的口服固体制剂，由传统生产车间升级为智能化口服固体制剂车间的需求与日俱增，这也是响应目前我国制药企业自动化与信息化的发展需求。但，中药口服固体制剂的讨论，一直是另外一种思路。
化药口服固体制剂的车间智能化，多是参照西方发达制药工业的现况和工艺探索，结合国内一些制药企业的需求来构思，在实现生产和物流自动化的基础上，完善 MES 系统等信息化的建设，从而初步形成口服固体制剂智能制造的模型。
《化药口服固体制剂连续制造技术指导原则（试行）》阐述了化药口服固体制剂连续制造批定义、控制策略制定、工艺验证和稳定性研究、批量变更等的基本思路和监管考虑，相关要求与 ICH Q13 的基本原则和理念保持一致。
该《指导原则》明确：连续制造作为一种先进生产工艺，在生产过程中，输入物料持续进料、持续转化，同时伴随输出物料的持续产出。不同于传统的批生产工艺，连续制造工艺具有生产步骤连续无间歇、生产效率高、设备占地面积小、产品质量实时监控、生产批量易于调节等特点，有助于提高药品质量。该指导原则适用于化药口服固体制剂的连续制造。该指导原则所述的连续制造工艺通常适用于两个或两个以上单元操作直接相连组成的整合工艺。
值得注意的是，该指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力，随着科学研究的进展，该指导原则中的相关内容将不断完善与更新。
相较传统制造，连续制造的优势，从现在已经实现连续制造的美国、欧盟和日本等国家和地区的分析，其实是不尽相同的。共有的特点集中在以下三个部分：
药物研发和商业化生产采用同样的设备平台，不再有传统的批量概念，批量大小通过运行时间来控制，生产模式更加灵活可控。同时，规避掉传统研发过程小试、中试到商业化生产工艺放大过程中，存在的工作量和工艺不稳定的风险，极大缩短研发周期，提高效率。
在同一地点，在同一台（套）设备上进行所有的操作，没有制造过程中的滞留及工序间的物料转移，由于没有中间停留，提高了产品的稳定性。
正是基于以上两点特点，在固定资产投资中可以减少研发小试/中试的设备、生产和办公场地面积等要素；同时，由于减少生产过程中操作步骤，减少了人员操作，降低人为错误的风险，节约了时间成本，极大提高了生产效益。
小工厂，大生产，对于进出物料的物流保障、设备运转衔接、工艺控制等，都提出了具体要求。同时，对于连续制造的药品的市场推广速度也有新的要求。
2022年12月5日，ICH Q13指南出台了《原料药和制剂连续制造： Q13 指南》，ICH Q13的出台强烈表达了监管部门对于连续生产技术的支持态度，它进一步加强了对连续生产的指导，可以帮助制药企业更好地理解连续生产的途径。同时也有助于制药企业接受 FDA 和其他监管机构的鼓励，从而增加投入实现连续制造的目标。
当前，我国在ICH系列规范的转化和应用方面，做了大量积极探索，取得了一定的发展成绩。这也是近年来我国药品审批审评制度改革的具体表现。
《“十四五”智能制造发展规划》强调，针对感知、控制、决策、执行等环节的短板弱项，加强用产学研联合创新，突破一批“卡脖子”基础零部件和装置，推动先进工艺、信息技术与制造装备深度融合，通过智能车间/工厂建设，带动通用及专用智能制造装备的加速研制和迭代升级。对于已达到国际领先水平的5G等信息通信技术，也要求研发其在典型行业中质量检测、过程控制、工艺优化、计划调度、设备运维、管理决策等方面的适用性技术。
既充分考虑了补短板、锻长板的总体需求，又充分结合了新时期抢占新技术制高点的战略要求。化药口服固体制剂的智能制造，其实就包含了连续制造这类生产方式。
在药品监管部门那儿，连续制造是专有名词，是采用连续制造方式生产原料药、制剂的一种特殊审批方式。这类药品的审批，对生产方式提出了明确的要求，也将导致这类药品的仿制，在原来的成分、药理药效、适应症等方面的一致外，还需要对连续制造工艺进行校准，相对一致（当前，全球范围内还没有出现连续制造药品的仿制药）
产业界认为的连续制造，如果不依从于药品监管角度，那就是对药品生产方式的工艺、技术、设备角度来了解了。很多人把黑灯工厂、无人化生产等看做是连续制造，“人没有进去，药品投料进去，产品生产出来，用机器人转运物料，与从传送带上转运，不是一个道理吗？这就是连续制造呀！”这种似是而非的观念，其实是产业界对连续制造的另外一种认知。
“连续化”生产已成为制药行业的发展趋势，这包括连续生产设备和信息平台化的支持。这也意味着向市场释放信号，单一设备、单一系统已经在向整合解决方案过渡。最著名的例子就是BFS技术的开发和应用，这种“吹灌封”三合一技术，就是一种连续化生产的工艺技术，目前在全球有60多年开发和应用史，在我国也有30多年应用，国内设备企业也有10多年的开发和应用发展历程。
连续化生产工艺设备，多是解决药品生产中的一个或几个环节，这在药品生产方式的发展中，是一种必然选择。通过连续化的药品制造技术，药企的生产方式从手工作坊，让渡到机械化工厂，再向自动化、数字化程度更高的方向发展，向更高效、更灵活的精益生产模式转化，助力药企成本更低、产品质量更稳定，同时也是促进药企的科技实力越来越强大。
传统口服固体制剂车间主要生产工序，不论是制粒、压片、包衣等，还是后道包装线，其自动化水平已较为成熟，多为高度机电一体化的单机设备，但整个生产过程中原辅料、中间品、半成品到最后成品的物流转运和投放大多都是人工操作，整个制剂生产过程都是间歇性，整个生产过程存在信息化孤岛。而车间的信息化，生产过程的控制与管理，设备、生产和能源的优化管理等更是有待改进。
实际上，化药口服固体制剂车间的自动化主要由以下几大系统组成：各生产工序的自动运行系统（自动配料系统、自动制粒系统、自动混合系统、自动清洗系统等）、自动化物料转运系统（AGV 自动导向搬运车系统）、设备控制系统。这些系统的有效组合，就能大为减少人为操作的可能。
来自仓库的物料由 AGV（自动导向搬运车）转运至车间物料入口，外清拆包，大宗物料经扫码后脱外包、贴标签后，经缓冲进入洁净区，人工扫码确认后，在无尘投料站进行批量投料，物料经真空输送进入配料间带称重模块的储料仓暂存后自动称量配料。
小量物料脱外包后，经缓冲进入洁净区，根据需求，分别经过烘干或粉碎过筛后进入人工称量间进行称量配料，再通过提升机提升到旁边配料间储料仓平台上，通过传递窗至小料投料站投加配料。
IBC 内物料经真空输送至湿法混合制粒机，湿颗粒经管道输送至沸腾干燥机干燥，通过真空输送到整粒机进行干整粒，整粒机下配备 IBC。存放整粒后颗粒的 IBC 经 AGV 转运至总混间，混合均匀的物料根据需要再分装到 IBC 内，然后由AGV 转运至中间站区域暂存。
存放混合后物料的 IBC 由 AGV 分别转运至压片间提升上料进行压片、筛片、金检、素片再转运至包衣间内，经提升上料后包衣。或进入胶囊充填间提升上料进行胶囊充填、胶囊抛光、金检。
存放片剂、胶囊、颗粒的 IBC 由 AGV 分别转运至内包间，进行铝塑、塑瓶或颗粒袋包装，经外包装后入库待检。使用后的 IBC 经 AGV 转运至 IBC 清洗站进行自动清洗和烘干。
这种自动化的工艺流程，需要设置中控室用于全面实时监控，调度和管理。目前除了常见的平面式车间布置外，也有立体式车间布置。国外如日本以多个堆垛起重机为中心，两侧作为功能间 ；功能间一侧为物流侧，通过轨道与堆垛起重机对接，另一侧为人流侧，人员上进下出不交叉往返。物流系统利用堆垛起重机和重力流作为竖向输送，平面以 AGV 和轨道作为辅助转运。另外国内也有药机企业推出在上下生产楼层中间增加出料和进料层，物流系统利用轨道、AGV 和重力流下料系统，可实现物料的自动输送。
采用全自动化流程设计，除必要工段采用人工辅助外，整个过程由 AGV、对接口、IBC 实现自动生产控制，最大程度减少人工参与，降低劳动强度，提高物料收率，减少物料暴露，减少人物流交叉，避免物料交叉污染，提高产品质量，实现自动化数据采集汇总记录。
从智能工厂的架构来看，单纯的生产工序和物流实现自动化仅仅解决设备层的智能化，对于设备层生产控制系统，还需通过控制层的 SCADA 系统（信息采集监控系统），进行生产数据的采集和监控，并通过信息交互将生产控制层与车间执行层的 MES 系统（制造执行系统）串联起来，实现信息流有效的上传下达，进而实现 MES 系统对生产优化调度与管理、生产运行与优化、生产过程数据处理系统、批次管理与跟踪、设备管理与维护、职工管理、生产文档管理，以及更高工厂计划层的 ERP 系统（企业资源计划）完成进销存、财务、人力、生产、设备、质量等宏观层面的管理规划。
早在 2007 年，美国麻省理工学院和诺华公司合作开发了第一个端到端的连续制药过程 ；2016 年 4 月，美国杨森公司位于波多黎各的药品生产基地的连续制造生产车间工艺转换获得 FDA 批准，FDA 批准了该公司可以采用连续生产线 mg 片剂，这是 FDA 第一次批准批制造向连续制造的生产工艺变更，所有的工艺过程包括称量、粉粹、混合、压片，以及包衣生产集成整合成一条大规模直接压片口服固体制剂连续制造生产线。同样礼来制药（EliLilly）、美国福泰制药（Vertex）、葛兰素史克（GSK）等公司也纷纷进行连续制造的试验或者已经开始使用这项技术。连续制造正成为未来技术竞争和制药产业发展的新趋势。
我国在 2016 年的《医药工业发展规划指南》也明确提出“支持建设 5 家以上应用连续制造技术的药品生产车间，探索药品生产方式从间歇生产到连续生产的转变”，但目前连续制造研究在国内尚处于起步阶段，无论在法规监管上还是技术准备上都还存在许多有待提高的地方。
药品连续制造，药品连续化生产技术的应用，药品制剂生产车间的自动化、信息化，都是药品智能制造的重要基础。药品智能制造，不是所有品种都合适的，也不是品种不可以改变现有制造工艺技术设备的，而是一个以点带面，突出典型，带动生产制造工艺技术设备变革和产业转型升级的复杂话题。
