答：虽然目前注册没有相关要求，但是企业应该根据辅料在产品处方中的作用和影响程度进行评估。如果改变辅料的供应商可能影响到产品的效期，如：防腐剂，那么需要考虑进行加速稳定性考察。问题398：改变原辅料要经注册批准，需提供三批稳定性资料，批准后还需三个批次的质量评估吗？点评：如果提供稳定性数据的注册批的生产规模与后续商业批的生产规模一致.无需另行稳定性考察。但应注意，不应遗漏年度的持续稳定性考察。问题399：原料药工艺变更，经验证和持续稳定性考察，不影响产品质量，是否需要经药监部门批准或备案？验证产品是否可以上市销售？答：已注册批准的原料药工艺变更，相关规定有要求的，需要经药监部门批准或备案。验证产品可以在工艺变更经药监部门批准或备案后，上市销售。答：重大变更，应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估，需要补充申请或备案的，应在取得备案或药品注册补充申请批件以后，才可以上市。不需要补充申请或备案的，应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估后，才可以上市。对变更实施后生产的至少三个批次药品进行持续稳定性考察。问题401：此条款所描述的变更是否包括物料/包材产变更、包装生产线变更？是否都需要进行最初执行的三个批次的产品评估？答：API(活性成分）、内包材、重要辅料的产地变更，生产工艺、主要生产设备（包括包装生产线）变更，都应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估，并进行持续稳定性考察。答：注册三批产品已做长期稳定性、试验，不需要对这三批再做持续性、稳定性考察。重大变更影响产品的有效期时，需要进行加速和长期试验。问题403：不管原料药还是制剂，改变主要物料供应商（原料、主要辅料或内包材）都需要做工艺验证和稳定性考察吗？答：不管原料药还是制剂，改变主要物料供应商（原料或内包材）都需要做工艺验证和稳定性考察；改变内包材供应商可仅作包装验证，再考察稳定性。根据包装的用途，必要时做内包材与药品的相容性试验。点评：对于主要物料供应商的改变应考虑变化后的物料与原物料的生产工艺是否相同，是否存在新的杂质，是否影响企业自身的工艺和产品质量。而且应考虑这些变化带来的新杂质，现有的控制手段和分析方法是否能控制而且能被检查出来。【第二百四十八条】企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。点评：纠偏限度是指系统的关键参数超出可接受标准，需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。纠偏限度一般是根据法定标准或验证等方式确定的关键参数或预先设定的工艺参数。警戒线是指系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠偏限度，需要引起警觉，可能需要采取纠正措施的限度标准。警戒线的确立是基于统计学原理。常用的方法是以一个周期（一般为一年）的历史数据（数据量应大于25),或以最近的连续不少于25个数据的平均值加减2倍或3倍σ确定出上控制限（UCL)和下控制限（LCL),对于远低于纠偏限的重要参数可依据参数的历史数据自行合理设置。问题405：对于口服固体制剂，如果已对中控进行严格的3σ控制及常偏差调查是否还需对最终制剂的实验室测试结果进行严格的3σ控制及偏差调查？答：如果原因明确，实验室无需调查。如果原因不明确，偏差调查一定要进行。利用中控结果代替成品结果一定以科学合理的验证为基础，完备的验证数据做支持。有相应的风险分析、风险评估、风险控制。
【第二百四十九条】任何偏差都应当评估其对产品质最的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差)，对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对渉及重大偏差的产品进行稳定性考察。问题406：第五节.偏差处理，是否偏差不关闭，涉及的产品就不能放行？答：偏差批次产品放行前必须完成以下工作：1)根本原因调查清楚；2)根据根本原因已经制定了纠正和预防措施；3)产品质量影响评估已经完成。由于有些预防措施需要较长时间才能完成，所以在产品放行前偏差不一定必须关闭。点评：如果偏差调查原因明确，而且可以采取有效措施消除影响，控制产品质量，偏差来关闭前产品可以释放。问题407：OOS包括检验人员个人原因，比如：操作不规范引起的结果超标，需要调查吗？答：需要。【第二百五十条】任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。问题408：收率与标准规定相比，下降较大，需要做偏差调查吗？偏差处理需附在批记录上吗？答：需要调查，而且要执行偏差处理流程，偏差事件编号要记录在批记录上。【第二百五十二条】企业应当建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正措施和预防措施系统应当能够增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺。问题409：纠正预防措施必须建立单独的SOP吗?答：需要。点评：纠正预防措施作为质量体系的重要组成部分，应建立单独的SOP，对偏差的处理规范化、流程化，使偏差能得到正确的处理。问题410：条款中提及“改进产品和工艺”，根据相应规定，企业必须按注册的工艺组织生产，但在实际生产过程中，有许多新技术，同时面临标准提高，新增检查项目，以及一些历史原因，不可避免需要或多或少的变动，通常企业不知如何应对。答：应按变更、验证、注册、备案等体系要求控制并符合相应的法规要求。【第二百五十三条】企业应当建立实施纠正和预防措施的操作规程，内容至少包括：(―)对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势以及其他来源的质量数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题。必要时，应当采用适当的统计学方法；(二）调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因：(三）确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再次发生；(四）评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性；(五）对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应当予以记录；(六）确保相关信息已传递到质量授权人和预防问题再次发生的直接负责人；(七）确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高管理人员的评审。问题411：请问CAPA(Corrective Action and Precaution Action，制定纠正预防措施）在什么情况下使用，具体什么程序，怎样操作？答:当因不符合事件、投诉、年度回顾。验证、审计。管理评审、法规变化等情况下出现背离时就应使用CAPA。简单流程：识别出所有偏差，进行风险评估，制定整改计划（CAPA），实施，检查，关闭。点评：当因不符合事件、投诉、年度回顾、验证、审计、管理评审、法规变化等情况下出现偏差时，首先应识别出所有偏差，进行风险评估并对已识别的风险惊醒分级，根据风险等级的不同制定纠正预防措施，对于纠正预防措施进行跟踪、检查，确认纠正预防措施按照预定的标准按时完成，同时确认纠正预防的合理定性、有效性，最后关闭偏差。【第二百五十五条】质量管理部门应当对所有生产用物料的供应商进行质量评估，会同有关部门对主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行现场质量审计，并对质量评估不符合要求的供应商行使否决权。主要物料的确认应当综合考虑企业所生产药品质量风险、物料用量以及物枓对药品质量的影响程度等因素。企业法定代表人、企业负责人及其他部门的人员不得干扰或妨碍质最管理部门对物料供应商独立作出质量评估。问题412：供应商确定由质量部门批准，是否必须是“最终批准”如果是质量部门同其他部门共同批准，可以吗？答：质量部门可同其他部门共同负责质量评估，其他部门考虑其职责范围内的相关内容，如价格、交货周期、付款方式等问题。质量部门行使质量审核权，由质量负责人批准。点评：每个部门在企业中承担不同的职责，共同批准是需要其他部门考虑其职责范围内的相关内容，如价格、交货周期、付款方式等问题。质量部门负责质量评估，行使质量审核权。【第二百五十六条】应当建立物料供应商评估和批准的操作规程，明确供应商的资质、选择的原则、质量评估方式、评估标准、物料供应商批准的程序。如质量评估需采用现场质量审计方式的，还应当明确审计内容、周期、审计人员的组成及资质。需采用样品小批量试生产的，还应当明确生产批量、生产工艺、产品质量标准、稳定性考察方案。问题413：物料、试剂从中间商处购入（供应商在国外或偏远地区），对物料或试剂生产厂家的现场审计如何进行？对于国外的供应商大多难以达到现场审计的要求，是否可以只对其代理商进行审计？尤其是制剂用关键物料/辅料的生产商是国外的，国内只有代理商。答：无明确要求，建议对API、关键物料进行现场审计，对于非关键物料可以书面审计，只审代理商不行。对API等关键物料难以实施现场审计的（如供应商在国外），必须采取其他控制措施。
问题414：对于制剂或前期工厂中仅用调节pH值用的酸/碱，使用量一般很少，其供应商的审计应达到什么样的程度？制剂中该物料是否也是按关键物料等同对待？答：法规目前只是要求对主要物料的供应商进行现场质量审计，至于主要物料的判定，应当综合考虑企业所生产的药品质量风险、物料用量以及物料对药品质量的影响等因素。问题415：物料供应商的质量评估是否在研发阶段就开始呢？答：是，原辅料、内包装材料的供应商都必须在研发阶段开始进行质量评估。点评：原辅料、内包装材料的供应商不同，生产、合成工艺或者使用的溶剂、产生的杂质等都不尽相同，对药品质量的影响也不尽相同，所以必须在研发阶段开始进行质量评话，考察选定的生产厂家的物料对药品的影响，对于内包材还应考察与药品的相容性。问题416：已经使用多年的主要原辅料供应商，此次重新按2010年版GMP认证，是否也必须进行现场审计？经过回顾分析及风险评估后，能否免除现场审计环节？答：应该按照2010年版GMP的规定要求完善企业物料供应商管理程序，并按企业确定的审计周期进行再审计。点评：主要原辅料供应商应制订合理的审计周期，进行周期性的现场审计或临时审计。【第二百五十八条】现场质量审计应当核实供应商资质证明文件和检验报告的真实性，核实是否具备检验条件。应当对其人员机构、厂房设施和设备、物料管理、生产工艺流程和生产管理、质量控制实验室的设备、仪器、文件管理等进行检查，以全面评估其质量保证系统。现场质量审计应当有报告。问题417：集团内企业已对物料供应商进行审计的，集团内其他企业可否直接使用其审计结果和报告？答：可以。但应保证审计内容和结果符合本企业的相关要求。问题418：对于原料药厂家的供应商来说，大部分为相应的化工企业，一些企业连基本的质量体系都没有，作为这样的厂家，怎么进行现场审计？答：根据原料药生产企业的需求进行审计。【第二百六十一条】改变物料供应商，应当对新的供应商进行质量评估；改变主要物料供应商的，还需要对产品进行相关的验证及稳定性考察。问题419：提及“改变主要物料供应商时，还需对产品进行相关验证及稳定性考察”，该条是针对制剂还是API?API在经过风险评估，认为进行三批统一减产跟踪和对比评估，表明其主要物料供应商的更改不会影响产品质量，是否可以？答：包括制剂和API，同时还包括内包材、关键辅料。改变供应商时，需对产品进行相关验证、对比评估及稳定考察。点评：改变API和关键辅料供应商时，应按商业批的规模和批量进行验证，并对验证批进行相应的稳定性考察。【第二百六十四条】质量管理部门应当定期对物料供应商进行评估或现场质量审计，回顾分析物料质量检验结果、质最投诉和不合格处理记录。如物料出现质量问题或生产条件、工艺、质量标准和检验方法等可能影响质量的关键因素发生重大改变时，还应当尽快进行相关的现场质量审计。问题420：企业合格供应商包括主要供应商及备用供应商，可能在一个周期内（如一年。
