粉体混合是指各组分物料在外力(重力或机械力等)作用下发生运动速度和运动方向的改变,使各组分物料颗粒得以均匀分布的操作过程,是一种使总混粉不均匀性不断降低的过程,这种过程又称为均化过程。固体制剂生产中的总混就是使药品的有效成分均匀地分布于辅料中、满足药品生产和药品质量标准要求的过程。
混合粉体中的各组分物料是指两种或两种以上的物料组分,这些组分可以是不同的物质,也可以是同一物质但有不同物理特性的物质,如晶型、粒度、水分、堆密度、休止角、流出速度、压缩度、内部摩擦系数、颜色等。
粉体混合是一个复杂的随机过程,混合的均匀性与物料性质、混合原理、混合方法、混合设备、混合环境条件、混合操作等密切相关。在固体制剂生产工艺中,粉体的混合常常是生产过程中的关键操作单元,产品组成成分的混合情况对产品质量有着重要影响。由于许多因素会影响粉体混合质量,因此,了解粉体混合的原理、方法、设备、影响因素、评价等相关技术,并在新产品开发和生产过程中对粉体混合进行深入研究很有必要。
由于粉体的性质、均化的目的、均化的途径、均化的方法、均化的要求和评价标准等的不同,粉体混合的技术和方法也不相同,但粉体均化过程的基本原理大致可分为扩散混合、对流混合和剪切混合三种。
扩散混合是粉体小规模分层扩散移动,在外力作用下分离的粉体移动到不断展现的新生层面上,相互掺和、渗透,使各组分粉体在局部范围内扩散实现均匀分布。
扩散混合是在微观状态下,两个相邻的颗粒之间的局部混合,由于相邻颗粒间相互位置的改变,会引起粉体颗粒之间相互渗透、掺和,扩散混合过程可以使物料达到完全均匀的混合程度。
对流混合是粉体大规模随机移动,粉体在外力的作用下产生类似流体的对流运动,物料颗粒从一处移动到另一处,使粉体在大范围内对流实现均匀分布。
对流混合是在搅拌器的作用下,不同组分的固体颗粒进行大幅度的位置移动,在来回流动过程中进行混合。
剪切混合是对粉体物料团内部进行剪切,在外力作用下粉体间出现相互滑移现象,在物料中形成若干滑动面,就像薄层状的流体一样相互混合和掺和,使局部的粉体不断地被剪切实现均匀分布。
剪切混合是由于不同组分的固体颗粒的运动速度不同,在粉体中会形成很多滑移面,各个滑移面之间发生相对滑动,像薄层状的流体一样进行混合。
上述三种粉体混合原理虽各有不同,但其共同的本质是施加适当形式的外力使混合物中各种组分粉体产生相互间的相对位移,这是发生混合的必要条件。
在整个粉体混合过程中,第一阶段以对流混合为主,这一阶段的特点是宏观整体混合速度较快;第二阶段的混合速度有所减慢,是对流和剪切的共同作用阶段;第三阶段时,粉体的混合均匀度在某一值上下波动,表明粉体的混合与分离相平衡,粉体处于微观阶段,为扩散混合阶段。
由于粉体本身的物化性质不同、设备结构与操作条件的不同,实际生产中粉体的混合过程是一个很复杂的过程,不仅可能三种混合方式同时存在,而且混合过程中常常伴随着粉体颗粒的分离。
按照以上粉体混合原理,无论是人工混合还是机械混合,粉体混合的实施方法一般分为重力对流扩散型混合法、强制剪切搅拌型混合法、粉体双运动混合法、粉体气流混合法和粉体球磨混合法五种。
这类方法的工作原理是通过不断抬高粉体重心,利用重心迫使粉体反复进行流动、扩散、对冲、折叠等运动的混合方法,其作用是宏观上使粉体之间相互掺和、渗透,从而达到混合均匀的目的。
这类方法的优点是宏观上粉体在容器内流动的速度快,并且能做到在容器上下、左右空间基本均匀一致。其缺点是微观上相邻颗粒之间、局部空间变化慢,无法达到精细化混合的要求。
采用这类混合方法的代表机型主要有三维混合机、V型混合机、双锥混合机等。这类混合设备的特点是驱动装有粉体物料的容器运动,迫使容器内的粉体在重力作用下进行重力对流扩散混合。
这类混合方法的工作原理是利用容器内的运动桨叶强制对粉体进行反复地搅拌、剪切等运动的混合方法。其作用是微观上不断打散粉体颗粒之间的相邻关系,使粉体颗粒充分地移动、互换,达到粉体混合均匀的目的。
这类方法的优点是微观上能够达到精细化混合均匀的目的,并因粉体内部流动效率高,而使混合效率较高。其缺点是没有有效措施实现容器内上下、左右宏观上的整体均匀。
采用这类混合方法的代表机型有槽式螺带混合机、单锥螺杆混合机、犁刀混合机等。这类混合设备的特点是容器内加有运动桨叶装置,对其中粉体进行强制搅拌剪切混合。
这类混合法是利用料桶的转动和料桶内部叶片的转动(转动速度是料桶转动速度的2倍)同时强制驱动粉体相互扩散、对流、剪切,形成复杂的运动,从而达到理想的混合效果。
这类混合法是利用料桶的转动和料桶内部的高压气流同时强制驱动粉体相互扩散、对流、碰撞,形成复杂的运动,从而达到使粉体混合均匀的目的。
该法的工作原理是利用现有的球磨机,将预先筛选好的粉体加入到球磨罐中,通过反复抽真空、通入惰性气体降低罐体内氧气含量,再经过一定时间球磨,使粉体不断扩散、对流、研磨,达到混合均匀的目的。
以粒度相同的两种等量物料固体A和固体B混合为例,如A与B的密度相同,在理论上似可轻易达到完全的混合状态,只要使A和B相互交错排列,即达到完全的理想的混合。若A是B的2倍的量,则必须有2个A粒子与一个B粒子排列在一起。若A与B的密度不同,B为A的2倍,就必须1个A与2个B并列。这样,绝对的均化在工业生产中就不大可能出现了,那么最佳的混合状态就是无序的不规则排列,一般认为混合的过程就是一个“随机过程”,也称“概率混合”,其所能达到的最佳程度称为随机的完全混合。
粉体混合的死角指物料在混合容器中不能参与混合的物理现象,死角百分比是评价混合设备制造质量的关键指标。
混合时间是指从不同物料开始混合到混合达到均匀度要求内的时间。混合时间是评价混合设备混合速度和效率的指标。
粉体的性质如粒径、堆密度、流动性、粒子形态、静电性和表面能等均会影响混合效果。粉体的粒径和密度,决定了物料在混合过程中分离或混合的走势。若混合的物料具有相似的粒径和密度,那么分离的倾向就会降低,并在混合和分离之间达到平衡状态。粉体混合物中物料的粒度分布对混合物均匀性至关重要,粒度分布可影响粉体的其他性质,如流动性和可压缩性。研究表明,随着粒径的减小,颗粒之间的接触面积增加,从而增强分子力,减少分离倾向,但降低了粉体的流动性。
对于流动性较差的粉体,颗粒间容易互相黏附,且不利于粉体相互穿插移动、对流,不易于混合匀;但对于流动性过强的粉体在混合均匀后容易产生偏析等二次不均匀现象。因此,对于流动性较差粉体可采用对流混合为主的混合设备进行混合,如三维运动混合,而对于流动性过强的粉末可采用运动混合设备,该设备料桶具有的旋转运动始终将料桶底部的物料和上部的物料对倒混合,阻止了流动性过好带来的偏析现象。此外,在运输中应减少晃动和碰撞,避免混合均匀的物料分离。
物料粉体所具有的形状、粒径及粒度分布、装填密度、表面性质、休止角、流动性、含水量、粘结性等都会影响混合过程,从实践经验来看,其中最具有影响力的是装填密度、粒径和流动性。
粉体的装填密度包含松装密度和振实密度,是研究粉体的一个重要的标准特征值。实际应用中一定数量的粉体堆积密度是介于松装密度和振实密度之间的。因此,要考虑松装密度与振实密度两个因素的影响。
粉体粒径是表示颗粒的平均尺寸,绝大多数粉体形状都是不规则的,根据现有粉体理论和实践经验表明,粉体越细,越不容易混合均匀。
一般情况下,粉体流动性越好,混合进程进行的就越快。粉体实际流动时,通常用堆粉角和崩溃角表示。只有流动性不好的粉体才会有崩溃角的产生。
对于粉体物料的混合,混合设备的选型至关重要,因为混合效果很大程度上取决于混合设备的性能。在设备选择时应注意以下几点:
1、表面光滑。混合器的结构材料是至关重要的,表面抛光有助于避免磨损。如果发生磨损,则产品易被污染。
2、易于清洁。设备清洁是生产操作所必需的。桶内应无死角、易出料、易清洗是至关重要的,否则易造成交叉污染。
4、启动和停止。混合设备的启动和停止方式会影响产品的质量,如果停止时速度降低很慢,则在混合物静止之前,分离有可能会在低速下发生。
混合设备的工艺参数包括混合设备的旋转速度、混合设备的填充率及混合时间等,这些关键工艺参数均会对混合结果产生重要影响。
混合设备的转速会影响物料的混合状态,从而影响混合均匀度。若转速较低,则很难混合均匀;若转速太高,超过临界值时,物料做离心运动,则不能达到混合的目的。只有当转速适宜,物料做抛落运动时,各组分能充分接触,才能取得良好的混匀效果。
混合设备的填充率对混合效果影响很大,填充率过大时,虽能提高产量,但此时料层增厚,混合运动状态发生了变化,破坏了原来较为适宜的运动轨迹,对混匀产生不良影响;填充率过小,生产率不能满足生产需要。填充率的确定必须和转速协同考虑,使两者搭配合理,以获得适宜物料运动,才能提高混匀效果。
若混合时间较短,则物料混合不充分,若混合时间过长,则容易出现分离现象,因此选择合适的混合时间很重要。
在实际工作中,经常会遇到流动性很差的粉体,根据实践观察,堆粉角≥40°的粉体,要混合均匀就变得十分困难了。依靠只有料桶运动的混合设备达到均匀混合的目的几乎是不可能的,延长混合时间也很难做到。
改善方法:由于流动性不好,粉体不易分开,因此在混合时需要采用强制搅拌手段,使用带有搅拌叶片的混合机,克服由于流动不好带来的混合难度。
改善方法:选用双运动混合设备。由于双运动混合容器转动与内部叶片转动在同方向进行,但是转速不一致,这样叶片就会裹挟漂浮于上方的轻粉进入主体重粉中,从而使轻粉得以均匀的混合。
超细粉通常指1000目以上的粉体,当一种粉体细小到一定程度时,它的表观物理特征就会发生巨大的变化,原来不会漂浮的变得会漂浮,并极易出现团聚,形成假颗粒现象,极难混合均匀。
改善方法:降低设备运动速度,尽量避免超细粉的漂浮运动;选用双运动混合设备,将漂浮在容器上方的超细粉压入主体粉中;装料时,物料装到混合机器容的80~85%,减少超细粉漂浮的可能性,增加粉体的压力,有利于叶片剪切的效果。
在药品生产中,有时会遇到微量物料粉体与其他载体(辅料)混合问题。微量物料粉体一旦聚集在容器死角或混合不均匀,就会造成产品报废。
改善方法:针对易聚集在料桶死角的难点,需采用料桶可以运动的混合设备,避免死角的产生;针对微量物料粉体添加极少和主体粉流动性不好的难点,采用带有强制剪切搅拌功能的混合设备,避免粉体流动性不好的难点。同时采用逐次增量(等量递增)的混合方法来解决,不断稀释微量物料粉体,达到混合均匀的目的。
在满足检测需要的量并可能对取样点周围物料具有代表性的前提下,样品量越小越好。样品过大,不仅浪费物料,且对定量分析的正确性不利。
1、关于样品个数多少(即样本量的大小):样品个数越多,即样本量越大,定量分析结果越可靠,误差率越小。但迄今为止,确定最佳样品个数尚无明确指南。据美国化学工程协会建议,要求5~15个样品,也有认为至少需要20个乃至50个样品。我国习惯上取5~10个样品。
2、关于取样点位置:在物料处于静止状态下取样。